醫學專家科普血清治療:抗體復雜須認清利弊
2020-02-14 11:51:18

(抗擊新冠肺炎)

中新網北京2月14日電 (記者 孫自法)新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控已進入“總攻”階段,戰“疫”一線近日有專家、醫生和團體呼吁新冠肺炎康復者捐獻血漿,利用恢復期血漿中的抗體對重癥患者進行血清治療。

對此,中國免疫學會副理事長、中國醫學科學院基礎醫學研究所副所長、北京協和醫學院免疫學系常務副主任黃波教授14日通過網絡詳細科普血清治療,強調要認清抗體的利弊,“對于抗體的復雜性,甚至對疾病加重的一面,我們需要有足夠的認識。我們應持謹慎的態度,開展深入細致的工作”。

應認識抗體的復雜性

他說,無論是政府部門、科研團隊還是普通民眾,大家都在期盼抗體藥物的出現,而從SARS期間直接收集痊愈患者的血清治療重癥患者的實踐,直接折射出抗體對于治療此類感染疾病的重要性。誠然,抗體是機體對抗病毒感染最重要的武器之一,針對病毒的中和性抗體一旦產生,不但量大而且持久,從而高度有效地阻斷病毒進入細胞內,而病毒不能進入細胞,就不能繁殖、擴增,細胞外的病毒就會逐漸自身分解,抗體神奇之處也就在于此。如果將滅活的病毒顆粒直接注射體內,引發機體產生針對病毒的抗體,這便是傳統疫苗產生預防接種的效果,當前新冠病毒的疫苗研發,也是遵循這一基本原理。

“然而,只要機體產生出抗體,就能控制住病毒,這種想法可能僅僅是一種錯覺,真實情況遠非如此,有些抗體甚至可以促進新冠肺炎發展。那么,這是危言聳聽,還是具有科學道理?”黃波指出,一個事實是,許多新冠肺炎重癥患者體內先前抗體已產生,為什么這些抗體不能控制住病毒?這是由于抗體的復雜性所導致。

相同病毒與多種抗體生成

黃波科普說,機體有20種氨基酸,化學共價鍵將一個一個的氨基酸連接在一起,形成長鏈,這就是通常所說的蛋白質??贵w是一種蛋白質分子,呈現樹杈樣Y字型結構,樹杈部分識別、結合抗原(通常是異己的蛋白質)。自然界存在各種各樣的異己蛋白質,抗體要識別它們,其樹杈部分也相應是各種各樣的(生物學上稱樹杈部分為抗體的可變區),乃至形成各種各樣的抗體,但這些不同的抗體的樹干部分基本是相同的(生物學上稱之為抗體的恒定區)。

新冠病毒的核酸物質RNA位于核心,被核衣殼蛋白包裹,再外面是一層包膜,包膜上有spike蛋白(放大后形狀類似釘子,稱釘子蛋白)、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了這些維持病毒結構的蛋白質外,病毒的核酸遺傳物質還可以指導不參與病毒結構的其他病毒蛋白的生成(這些病毒蛋白質存在于被感染的細胞中,不存在于病毒顆粒中)。所有這些病毒蛋白質都是異己的蛋白質,對于任何一種異己的蛋白質,機體都有可能產生專門針對它的抗體。因此,新冠病毒感染人群,個體體內可以產生多種不同的針對病毒的抗體。

大部分抗體缺乏抗病毒效應

“既然機體產生了針對病毒的多種抗體,那么每種抗體是否都發揮抗病毒的保護作用?答案是否定的?!秉S波指出,抗體要發揮抗病毒的作用,前提條件是抗體要識別并結合病毒顆粒。但是,非結構的病毒蛋白不存在于病毒顆粒中(存在于被感染的細胞內),因此,針對這一大類病毒蛋白質的抗體,其實沒有抗病毒作用。

那么,抗體針對存在病毒顆粒中的蛋白質(所謂針對,通俗講就是一個蘿卜一個坑,這種抗體特異性地結合這種蛋白質),是否就有抗病毒作用?答案是:只有針對病毒表面蛋白質的抗體才可能產生抗病毒的效果。新型冠狀病毒表面是一層包膜,針對包膜里面的病毒蛋白質,抗體無法接觸到,因此,這部分抗體也不具有抗病毒的效應。

黃波認為,總之,病毒顆粒感染機體后,體內可產生針對病毒蛋白質的多種不同的抗體,但大多數抗體其實沒有抗病毒的作用,只有識別病毒顆粒表面蛋白質的抗體,才可能有抗病毒作用。

有效抗體抗病毒的作用方式

識別病毒顆粒表面蛋白質的抗體,能夠產生抗病毒作用,那么這些抗體如何發揮作用?黃波說,冠狀病毒顆粒致病是通過病毒顆粒表面spike蛋白(釘子蛋白)與肺部上皮細胞表面的一種稱為血管緊張素轉化酶2(ACE2)的蛋白質結合,ACE2隨后發生形狀結構的變化,導致病毒進入細胞內,并利用細胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂類分子,通過化學反應合成新的病毒顆粒,這些新的病毒顆粒釋放到細胞外,利用同樣的方式,感染周圍正常的細胞。針對spike蛋白的抗體,結合病毒顆粒表面的spike蛋白,阻斷spike蛋白與ACE2的結合,這也就阻斷了病毒進入細胞。

這種針對spike蛋白的抗體,就是所謂的中和性抗體。中和性抗體通過阻止病毒入侵細胞,而發揮保護作用,是抗體發揮抗病毒效應的主要力量。冠狀病毒表面還有包膜蛋白以及膜蛋白,但是這兩種蛋白質可能并不介導病毒進入細胞,因此,抗體與包膜蛋白或者膜蛋白結合,可能不影響病毒進入細胞,但是如果這種結合影響到spike蛋白的構象(三維空間結構),使得spike蛋白與ACE2不能很好結合,則可以妨礙病毒進入細胞(這種情況的可能性偏低)。

針對包膜蛋白或者膜蛋白的抗體,其與病毒表面的相應蛋白結合后,即便不影響spike蛋白介導病毒進入肺上皮細胞,但是卻可以介導機體免疫細胞對病毒顆粒的吞噬。這是由于吞噬細胞表面有特定的蛋白質(稱為Fc受體),能夠識別抗體的樹干部分,即恒定區。這樣抗體,通過其可變區與病毒結合,通過其恒定區與吞噬細胞結合,從而大大促進了吞噬細胞對病毒顆粒的吞噬,而被吞噬的病毒在吞噬細胞內被分解清除。

綜上所述,抗體發揮作用的途徑分為兩類:中和性表面抗體與病毒結合阻止病毒進入細胞(御敵于國門外);非中和性表面抗體與病毒結合,介導免疫細胞吞噬、清除病毒(殺敵于國門內)。

抗體抗病毒不利的方面

黃波介紹,非中和性表面抗體與病毒結合,介導免疫細胞吞噬,這種免疫細胞主要就是巨噬細胞(人體內專職的吞噬細胞)。巨噬細胞將病毒吞入后,病毒顆粒被包裹在一種稱為內吞體的囊泡里面,隨后內吞體離開細胞表面向細胞中心移動,在此過程中與一種稱為溶酶體的囊泡融合,而溶酶體內含有各種各樣的水解酶,能夠水解病毒,從而消滅了病毒。

但在免疫系統進化出這樣一種抗病毒的機制的同時,病毒也在進化,在利用一切手段逃過吞噬殺傷。其中一種機制是,在內吞體與溶酶體融合之前,病毒就逃離內吞體。如何逃離呢?內吞體包裹病毒后,內吞體囊腔內液體逐漸酸化(pH值降低),病毒可以借助酸化而脫去最外層的包膜,裸露出病毒核酸,并順勢將病毒核酸從內吞體中轉運至細胞漿中,在細胞漿中病毒核酸可以進行復制,形成新的病毒顆粒并被釋放至細胞外。這樣,病毒借助表面抗體,將免疫細胞轉變為病毒的中間體,以逃逸免疫殺傷。

他指出,病毒在巨噬細胞的胞內擴增可能還不是最糟糕的事情,更壞的是,病毒有可能通過巨噬細胞,促進炎癥風暴。新冠病毒對肺部細胞的損傷,一般不會直接導致病人的死亡,導致病人死亡的主要原因是非特異性的免疫細胞過度激活,釋放出大量促炎因子,典型如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等,形成所謂的細胞因子風暴,學名為細胞因子釋放綜合征(CRS)。

CRS的病理損傷主要表現在毛細血管,毛細血管管壁是由單層血管內皮細胞排列而成,內皮細胞之間縫隙小的僅1-2納米,大的也只是5-8納米,這是由于內皮細胞與內皮細胞相接壤部分,其表面均有眾多的連接蛋白,彼此緊密連接,從而導致如此小的縫隙。但是上述的促炎因子作用于肺組織的毛細血管內皮細胞,使得內皮細胞表面不再表達或者大大降低連接蛋白的數量,這樣內皮細胞間的縫隙,一下子變得非常大,毛細血管內的血液就從增大的縫隙間流出,填充肺泡,這就是炎癥風暴。

那么,引發炎癥風暴的細胞因子究竟是由什么樣的免疫細胞所釋放?巨噬細胞是罪魁禍首。巨噬細胞是機體重要的一線防御細胞,數量眾多。病毒感染巨噬細胞,能夠迅速激活巨噬細胞,誘導巨噬細胞釋放促炎因子,但當病毒在巨噬細胞內大量繁殖時,巨噬細胞的激活就格外強烈,能夠釋放超量的促炎因子,引發細胞因子風暴。

非中和性表面抗體的效果取決于時相

黃波稱,既然病毒在巨噬細胞中繁殖,存在給機體帶來巨大危害的風險,那么非中和表面抗體是不是完全不好呢?“答案也不是,取決于時相”。在病毒感染的早期階段,巨噬細胞各方面功能完好,吞噬抗體介導的病毒,更多的是在溶酶體中將其水解,即便有部分病毒逃逸至胞漿,巨噬細胞啟動的干擾素信號通路,也能夠有效抑制病毒的復制和擴增。

在病毒感染的中后期,巨噬細胞不僅感受病毒的信號,而且感受各種細胞因子的信號,巨噬細胞的功能出現變化,病毒則利用可乘之機,一方面逃逸至胞漿,一方面大量擴增,而大量擴增的病毒數量,反過來迫使巨噬細胞被強烈激活,進而釋放超量的促炎因子,造成對肺組織的損傷。

因此,針對病毒表面蛋白,中和抗體總是通過阻止病毒進入肺上皮細胞,而發揮保護作用,但是非中和抗體主要是介導病毒進入巨噬細胞,在早期階段發揮抗病毒作用,但在中后期可能主要是導致肺部免疫損傷。

機體清除病毒最終依靠T細胞

黃波指出,中和抗體是御病毒于細胞之外,但對于已進入細胞內的病毒卻是無能為力,同時,中和抗體也只能是大部分阻止病毒入侵細胞,仍會有小部分或者一部分病毒進入細胞內。

“對于躲藏在細胞內的病毒,其最終的殺滅依賴于人體內的T細胞”。病毒在肺上皮細胞內,會將病毒蛋白的信息表達在被感染的細胞表面,而T細胞則能夠識別被感染細胞表面的病毒蛋白信息,從而對被感染的細胞發動攻擊,并將其殺滅,其結局是被感染的細胞死亡,躲藏在其內的病毒也遭受被降解的命運。因此,即便是中和抗體,也不是萬能的,但它卻能很好地掃除障礙,讓T細胞發揮最后的“臨門一腳”。

黃波總結表示,對于新冠肺炎疫情,太多希望寄托于抗體,但抗體并非一般理解的那樣簡單——即機體只要有了抗體就能夠將病毒清除。對于抗體的復雜性,甚至對疾病加重的一面需要有足夠的認識。

同時,這對于疫苗研發也有重要的指導意義,因為接種疫苗目的是讓機體產生抗體,其實是要產生針對病毒顆粒表面蛋白的中和抗體,將疫苗接種機體,產生抗體很容易,但是要產生這種保護性中和抗體卻很不容易,也給疫苗研發帶來巨大挑戰。

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